深圳湾实验室发布最新研究成果,首次揭示新一代DYRK2激酶小分子相关工作机制
2022-06-29 16:52
来源: 深圳新闻网
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深圳湾实验室发布最新研究成果,首次揭示新一代DYRK2激酶小分子相关工作机制

读特客户端·深圳新闻网2022年6月29日讯(记者 李旖露)记者从深圳湾实验室获悉,近期,深圳湾实验室资深研究员雷晓光教授与北大-清华生命科学联合中心肖俊宇研究员、南方科技大学田瑞军教授在eLife杂志上发表了最新合作研究成果“Selective inhibition reveals the regulatory function of DYRK2 in protein synthesis and calcium entry”。在这项工作中,研究人员开发了新一代高活性、高选择性DYRK2激酶小分子抑制剂,以及利用该抑制剂作为工具分子通过化学生物学手段首次揭示了该激酶对蛋白合成及钙内流的关键调控作用。

人体双特异性酪氨酸-磷酸化调控激酶“DYRKs”是进化保守的激酶家族,以对其自身的酪氨酸残基和其他蛋白的丝氨酸/苏氨酸位点具有激酶活性为主要特点。DYRKs属于丝氨酸/苏氨酸CMGC激酶家族,共有五个成员。DYRK2是DYRKs家族的主要成员之一,但其生理功能尚未被完全揭示。近期研究表明双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2(DYRK2)是一个蛋白酶体调控激酶。抑制DYRK2激酶能够显著降低蛋白酶体活性,导致小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓。

在前期研究中,雷晓光、肖俊宇课题组与合作者发现DYRK2特异性小分子抑制“LDN192960”能够通过抑制DYRK2的活性而降低蛋白酶体活性,从而缓解三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤的进展,表明靶向DYRK2有望成为治疗这两种肿瘤的有效方案。虽然LDN192960对于DYRK2有较好的选择性和抑制性,但是它还可以抑制其他相关激酶,包括Haspin和DYRK3。

为了消除脱靶激酶的影响,本工作通过基于结构的药物设计,在基于吖啶的核心结构基础上设计、合成和评估了一系列新型吖啶类似物,并解析了11个新型小分子抑制剂与DYRK2的共晶结构。研究发现,化合物17(C17)表现突出,是一种高效且极具选择性的DYRK2抑制剂。

研究人员进一步利用C17作为一个特异而有效的探针,来研究哪些蛋白或信号通路受到DYRK2调控的影响。结合结构生物学与化学生物学方法,研究人员系统研究和开发了一系列新型DYRK2激酶小分子抑制剂。这些研究为靶向DYRK2的药物开发提供了实验数据和理论参考,也更加拓展了对DYRK2生物学功能的理解,为其后续研究提供了有力的分子工具。 

据悉,北京大学魏田田博士、王珏博士、梁如琪博士以及南方科技大学陈文东博士为该论文的共同第一作者,深圳湾实验室雷晓光教授和北京大学肖俊宇研究员,以及南方科技大学田瑞军教授为文章的共同通讯作者。本工作的晶体筛选在北京大学凤凰工程蛋白质平台完成,晶体数据收集在上海同步辐射光源和日本KEK同步辐射光源完成。

[编辑:刘诗瑾]
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